士诚早已自立为吴王，故历史上称张士诚为东吴，朱元璋为西吴。

至正二十四年（1364年）三月，朱元璋再次到武昌督兵攻城，陈理最终出城投降。

在吞并了陈友谅后，朱元璋的下一个目标就是张士诚。

张士诚早年贩卖私盐为业 元末发动盐徒起义，于至正十四年（1354年）在高邮称诚王，建国号为周，建元天佑。

至正十六年（1356年），建都平江。消灭陈友谅后，朱元璋于至正二十五年（1365年）十月进攻张士诚，一举攻下通州、兴化、盐城、泰州、高邮、淮安、徐州、宿州、安丰诸州县，将东吴的势力赶出江北地区。

至正二十六年（1366年）五月，朱元璋发布檄文声讨张士诚。

同年十一月，杭州、湖州先后投降朱元璋，平江成为孤城。

朱元璋以重兵包围平江，发动平江之战。

在围城的同时，朱元璋派廖永忠去滁州接小明王韩林儿到应天来，但在瓜步渡江时悄悄将船底凿漏，小明王沉于江底。

接着，朱元璋宣布不再以龙凤纪年，称至正二十七年（1367年）为“吴元年”。

平江之战开始时，朱元璋筑墙围城，并造有三层的木塔楼，高过城墙，以弓弩、火铳向城内射击，还设襄阳炮日夜轰击。城内一片恐慌，张士诚几次突围都以失败告终。

张士诚反复无常，贪图享受，对部下也十分放纵。

平江被围困的最后一天，张士诚弟弟张士信在城头督战，仍不忘享乐，坐在银椅上饮酒，左右侍奉的人递桃子给他，结果桃子还没到口，恰好一炮打来，脑袋被打得粉碎。

朱元璋曾多次派人劝降，都被张士诚拒绝。张士诚死守平江，粮尽后，以老鼠、枯草为食；箭尽后，以屋瓦为弹。

直至正二十七年（1367年）九月初八，朱元璋率军攻入平江城，张士诚则展开巷战相抵抗，失败被俘后，自缢而死，东吴灭亡。

吴元年（1367年），朱元璋命汤和为征南将军，讨伐割据浙东多年的方国珍。

后命胡廷瑞为征南将军，何文辉为副将军，进攻福建，同年，方国珍投降。

吴元年（1367年）十月二十一日，朱元璋命中书右丞相徐达为征虏大将军、平章常遇春为副将军，率军25万，北进中原。

北伐中发布《谕中原檄》，文告中提出“驱逐胡虏，恢复中华，立纲陈纪，救济斯民”的纲领， 以此感召北方人民起来反元。

朱元璋对北伐又作出了部署，提出先取山东，撤除蒙元的屏障；进兵河南，切断它的羽翼，夺取潼关，占据它的门槛；然后进兵大都，这时元朝势孤援绝，不战而取之；再派兵西进，山西、陕北、关中、甘肃可以席卷而下。

北伐大军按计而行，徐达率兵先取山东，再西进，攻下汴梁，然后挥师潼关，朱元璋到汴梁坐镇指挥。

洪武元年（1368年）正月初四日，朱元璋于南京称帝，国号大明，年号洪武。

大封诸将为公侯，部分追封为王。初封六公，其中以五大将、一大臣为开国元勋。

分别为：韩国公李善长、魏国公徐达、郑国公常遇春、曹国公李文忠、宋国公冯胜、卫国公邓愈。

而后又追封胡大海为越国公、战死的丁德兴为济国公，汤和为信国公、冯国用封郢国公。

次年，朱元璋于鸡鸣山立功臣庙，朱元璋亲定功臣位次，以徐达为首，次常遇春、李文忠、邓愈、汤和、沐英、胡大海、冯国用、赵德胜、耿再成、华高、丁德兴、俞通海、张德胜、吴良、吴桢、曹良臣、康茂才、吴复、茅成、孙兴祖凡二十一人。

死者像祀，生者虚位。

又以廖永安、俞通海、张德胜、桑世杰、耿再成、胡大海、丁德兴七人配享太庙。

洪武元年（1368年）七月，各路大军沿运河直达天津，二十七日进占通州。

八月，明军进逼大都，元顺帝带领三宫后妃、皇太子等开健德门逃出大都，经居庸关逃奔上都。

蒙古在中原的统治结束，明朝取得了在长城以内地区的统治权，丢失四百年的幽云十六州也被收回。

朱元璋鉴于北宋末年燕山一带在两年之内得而复失的前车之鉴，决定北征消灭北元。

洪武三年（1370年）正月，命右丞相徐达为征虏大将军，李文忠为左副将军，冯胜为右副将军，出兵进攻北元。

明军此次北征，三路皆胜，元